其发生的原因目前认为主要是因为与新生儿胆红素代谢的肠-肝循环增加有关，由母乳本身造成，推测主要原因有：
1、母乳中含有孕3α-20β二醇 ，母乳性黄疸患儿母亲母乳中含有孕3α-20β二醇，抑制了肝脏葡萄糖醛酸转移酶的活性。
2、母乳中不饱和脂肪酸含量高，母乳性黄疸患儿母亲母乳中不饱和游离脂肪酸的含量增高，对肝脏葡萄糖醛酸转移酶产生抑制。
3、母乳中β-葡萄糖醛酸苷酶的活性高，母乳中β-葡萄糖醛酸苷酶的活性大大高于牛奶及配方奶，使已结合的胆红素再分解，小肠重吸收增加，至肠-肝循环增加，β-葡萄糖醛酸苷酶在其中起主要作用。
最近几年研究认为，母乳性黄疸是在多种因素作用下，由胆红素肠-肝循环增加所致，这种学说较为成熟，并得到验证，β-葡萄糖醛酸苷酶(β- GD)在发病机制中起主要作用。
1、新生儿肠道内β-GD丰富，肠道内β-GD主要来源为母乳(新生儿自身也可产生，正常肠道菌群建立后也可产生，但产生较少)，β- GD分解结合胆红素，还原为未结合胆红素，经小肠再吸收进入肠-肝循环，使血清未结合胆红素增多，引起黄疸。
2、肠内β-GD活性高，新生儿小肠中β-GD活性高，为成人的10倍。
3、胆红素排泄少，新生儿摄入不足，肠内蠕动减少或开奶延迟，肠道菌群建立晚，缺乏转化胆红素的菌群，可使结合胆红素排泄减少。
4、胆红素重吸收多，有人发现母乳中有特殊的脂肪酸，胆固醇，促进了未结合胆红素的重吸收。
