(一)发病原因
1.遗传学特点
如果FNMTC作为一种独立的遗传性疾病是确实存在的，在现有的大量患者中应该可以发现一些大的家系，患者家系不仅有助于了解本病的遗传方式，而且对于病因的了解，致病基因的克隆都有莫大的帮助，现有文献对FNMTC家系的报道不多，1980年Lote等报道了两个家系，共有11位甲状腺乳头状癌患者，1986年Stoffer等确定了共有22例甲状腺乳头状癌的8个家系，其后，陆续有一些家系的报道，这些报道中大部分家系所涉及患者不多，且多仅累及一或二代，1997年Burgess等报道了两个家系涉及11例甲状腺乳头状癌，作者认为，其遗传模式为常染色体显性遗传，其中有一个家系25个成员中有7个患甲状腺乳头状癌(其中6个合并甲状腺肿)，11个患甲状腺肿(图1)，通过对该家系的研究发现染色体2q21区域可能存在FNMTC的致病基因，也有研究发现，FNMTC患者同时患乳腺癌和肾细胞癌的机会增大。
FNMTC中的部分家系属于一些家族性多器官易患肿瘤疾病，其甲状腺肿瘤是这些疾病多器官病变的主要部分或组成部分，目前已知与甲状腺非髓样肿瘤有关的遗传性疾病包括：家族性腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)，Cowden病(Cowden disease)，Carney联合体(Carney complex)，McCune-A1bright综合征(McCune-Albright syndrome)和Werner综合征(Werners syndrome)，FNMTC中明确属于上述已知遗传病者所占比例很小，大部分的FNMTC的遗传模式和遗传基础仍未清楚。
(1)家族性腺瘤样息肉病：该病以结肠中出现大量腺瘤样息肉(通常超过100个)为特征，是一个常染色体显性遗传疾病，由定位于染色体5q21的APC基因发生生殖细胞突变所致，1951年，Gardner报道了其结肠外病变，包括颅骨等部位形成骨瘤和多发性表皮囊肿等皮肤病变，后人将合并有大肠外病变的家族性腺瘤样息肉病称为“Gardner综合征”，除上述骨骼和皮肤病变外，常见的大肠外病变还包括牙齿畸形，上消化道息肉或错构瘤，先天性视网膜色素细胞增生和甲状腺病变等，实际上，1921年Devic和Bussy就报道了肠道腺瘤样息肉病的肠外病变，其中就包括一例“甲状腺肿”，1949年Crail报告了一例合并甲状腺非髓样癌的家族性腺瘤样息肉病，但直到1968年，甲状腺癌与家族性腺瘤样息肉病的联系才广为接受，1994年Harach等的研究表明，家族性腺瘤样息肉病相关甲状腺癌是甲状腺滤泡细胞肿瘤中的一个独特类型，其遗传学基础与家族性腺瘤样息肉病和甲状腺癌都不同，其基因突变的位点有别于后两者。
家族性腺瘤样息肉病甲状腺癌女性多见，约为男性的8倍，多在30岁以内起病，有研究表明，女性家族性腺瘤样息肉病患者患甲状腺癌的风险是普通人群的100倍，低于35岁者，更是高达160倍，本病预后良好，甲状腺癌诊断后，其5年和10年生存率分别为90%和77%，治疗失败常表现位局部复发，通常这些患者多数其原发灶即为多中心性，约1/3的患者表现为甲状腺多发肿瘤，基本均为女性患者。
(2)Cowden病：也称“多发性错构瘤综合征”，是一种常染色体显性遗传病，以1963年Lloyd和Dennis报道的第一例患者的姓名命名该病，该病与位于染色体10q22-23的肿瘤抑制基因PTEN的生殖细胞突变有关，Cowden病合并的甲状腺结节常为滤泡状腺瘤，腺瘤样结节和微腺瘤，也可为甲状腺滤泡状癌，临床触及的结节常有完整包膜，据文献报道，2/3的Cowden病患者可合并甲状腺病变，发病的平均年龄为41岁，女∶男为2.7∶1，恶性肿瘤患者其平均发病年龄较大，肿瘤直径也较良性肿瘤大，这也从一个侧面表明了该病中甲状腺滤泡状腺瘤发展为腺癌的过程。
(3)Carney联合体：也是一种常染色体显性遗传病，以皮肤黏膜的色素沉着，蓝色痣和其他色素病变为特点，合并有内分泌或非内分泌肿瘤，本病是因位于染色体17q24的蛋白激酶ARl调节亚单位PRKARl基因突变所致的患者可合并甲状腺病变，患者年龄较轻，表现为甲状腺多发结节，Stratakis等报道的5例患者，1例为乳头状癌，1例为滤泡状癌，另3例为滤泡状腺瘤。
(4)McCune-A1bright综合征：以多发骨纤维性发育不良，皮肤病变和内分泌腺高功能为特征，与GNASl基因突变有关，有报道该综合征可合并甲状腺病变，包括自主功能性甲状腺腺瘤和滤泡状腺癌。
(5)Werner综合征：由于位于染色体8p11-21的WRN基因发生生殖细胞突变所致，表现为未成年或成年患者的早衰性改变(双侧白内障，白发，皮肤萎缩等)，该病常合并有上皮肿瘤，包括甲状腺癌，与普通的甲状腺癌比较，发病年龄早，性别比例中女性较低，未分化癌所占比例高和滤泡状癌远多于乳头状癌为其特点。
2.分子遗传学基础
除少数合并甲状腺非髓样癌的家族性肿瘤综合征外，对FNMTC的分子遗传学基础所知甚少，大家系是定位可能的致病基因的最好样本，但由于大的家系非常难以获得，现有的研究多以小家系进行相关研究，至今尚未能发现本病的确切致病基因，但已排除了一些基因致病的可能，Kraimps等通过对一个家系的研究(6例甲状腺肿和3例甲状腺乳头状癌)发现，肿瘤细胞都表现出一定的嗜酸性改变，且与TCO(thyroid tumor with cell oxyphilia)基因有关，该基因定位于染色体19p13.2，Bevan等的研究发现在22个家系中有一个家系TCO基因与FNMTC相关，由于许多FNMTC同时伴有多发性甲状腺肿，而家族性非毒性多发性甲状腺肿与定位于染色体14q区域的一个基因有关，但Bignell等的研究发现家族性非髓样癌与该基因无关，另一个被排除的基因是RET前癌基因，该基因的重排与散发性甲状腺乳头状癌的发病有关，但与FNMTC无关，虽然家族性腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis)常可合并甲状腺非髓样癌，但后者与导致家族性腺瘤样息肉病的基因APC无关，被排除的基因还有MNG1，fPTC，PTEN，TSHR和TRKA。
(二)发病机制
FNMTC多为甲状腺乳头状癌，约占90%，其余主要为嗜酸细胞肿瘤，有少数文献报道，患病家族成员之一所患为甲状腺未分化癌，而其他成员则患分化性甲状腺癌，可能提示着肿瘤的进展，病理特点上，FNMTC的病理表现与散发性者相似，但较多累及甲状腺双侧，呈多灶性改变和细胞嗜酸性变，Uchino等发现，FNMTC肿瘤腺体内播散较散发型多见(家族性40.7%;散发型28.5%)，合并多发性良性甲状腺肿也较多见，区域淋巴结转移相对较少，而远处转移则较早和较多出现，较特殊的是家族性腺瘤样息肉病相关甲状腺癌，多为局限性病变，常有完整包膜，也可有局部侵犯，肿瘤包膜和间质中纤维化明显，肿瘤细胞表现出一些与传统甲状腺癌不同的独特细胞结构特点：
①由筛状区域，纺锤形细胞短束，非角质化鳞状细胞旋涡和硬瘤样组分构成的独特生长方式;
②细胞核中没有“毛玻璃”样染色质;
③典型甲状腺乳头状癌的“杉树枝样”乳头生长模式极少见。
