肾硬化随年龄增长而发生，但可因慢性高血压而加重，慢性高血压的病人进行性肾脏疾病的总发病率较低，大多数病人为轻度高血压，然而，三个因素增加了发生肾硬化的危险：黑人种族，中至重度高血压和其他原有肾脏疾病（如糖尿病肾病）。
两个过程促成了慢性高血压血管损害的发生：中层的肥厚和成纤维细胞性内膜增厚引起血管腔狭窄；其次，玻璃样物质（血浆蛋白成分）沉积于损害的，易于通透的小动脉壁，最常见和特异性的改变是入球小动脉的严重受累伴有玻璃样变，内弹力膜和基膜的变性，和整个血管的纤维蛋白样坏死，内弹力层常常受损而可能分层。
肾小球可能表现为局灶球性和局灶节段性硬化，局灶球性硬化是因为缺血性损伤和肾单位功能丧失，而局灶节段性硬化是因为肾小球增大，可能是对肾单位丢失的代偿性反应，血管和肾小球受累和与缺血有关的经常的严重间质性肾炎及因小管上皮细胞表面抗原表达改变所致的主动免疫过程有关。
