本病临床表现非常复杂，因而早期诊断较困难，容易漏诊，误诊，临床确诊需要有阳性的病原学或血清学检查结果，而这些特异性检查往往又需时日，所以为了作好诊断，必须结合流行病学特点，早期的临床特点及化验等三方面进行综合分析，并与其他疾病鉴别。
(一)发热应与其他急性发热性疾病鉴别的有：伤寒、流感、上感、疟疾、急性血吸虫病、恙虫病、肺炎、流行性出血热、败血症等，除依靠临床特点外，流行病学病史，蛋白尿以及氮质血症的出现，往往对鉴别诊断提供重要的线索。
(二)黄疸应与黄疸型肝炎鉴别，肝炎是以食欲不振等消化道症状为显著，无眼结合膜充血和腓肠肌压痛，白细胞计数正常或减低，肝功能ALT，AST明显异常，CPK不增高，流行病学史和血清学试验可资鉴别。
(三)肾炎有肾脏损害而无黄疸的钩体病患者需与肾炎相鉴别，钩体病具有急性传染性热性发病过程，有结合膜充血，肌痛明显，血压多正常，无浮肿。
(四)肌痛应与急性风湿热相鉴别，急性风湿热的疼痛多分游走性的关节疼痛，而钩体病的肌痛以腓肠肌为基。
(五)出血或咯血出血可与上消化道出血，血尿，白血病，血小板减少及再生不良性贫血等疾病鉴别，可通过周围血象及骨髓检查，GI检查等手段与出血性疾病相鉴别，咯血应与肺结核，支气管扩张，肿瘤等疾病鉴别，通过肺部X线摄片或CT等检查加以区分。
(六)脑膜脑炎脑膜脑炎型钩体病与流行性乙型脑炎都在夏秋季流行，都无疫水接触史，亦无全身酸痛，腓肠肌压痛，结膜充血及淋巴结肿大等，乙型脑炎病情凶险，抽搐，昏迷等脑部症状比钩体病明显，尿常规，肝功能多正常。
