梅毒性心脏病患者有治疗史，有典型的梅毒或晚期梅毒的临床表现，阳性的梅毒血清学反应，诊断并不困难。
梅毒的血清学试验有非特异性和特异性两种基本类型，前者包括与正常动物组织如牛心脂质(beef heart cardiolipin)成分起反应和建立在螺旋体非特异性类脂质抗原反应等基础上的试验，这些试验有华斯曼(Wassermann)补体结合试验，康氏(Kahn)沉淀试验，Hinton絮状试验，VDRL和Kolnier试验等，除梅毒以外的其他疾病如系统性红斑狼疮和传染性单核细胞增多症也可呈现阳性血清反应，应注意鉴别。
对所有怀疑梅毒性心血管病老年患者都应当进行脑脊液检查，大约有1/3的梅毒性心血管病患者有中枢神经受累的体征。
临床上，升主动脉或主动脉弓局限性增宽或钙化者多注意排除动脉粥样硬化所致的动脉瘤，梅毒性主动脉病变同时可见于升主动脉的起始部，而一般主动脉粥样硬化时，钙化常见于主动脉弓部。
梅毒性主动脉瓣关闭不全需与风湿性，动脉硬化性或其他原因引起的主动脉瓣关闭不全相鉴别，一般风湿性者发病年龄较轻，其杂音在收缩晚期增强，且常伴有二尖瓣病变的杂音和心音的变化，或有二尖瓣开瓣音，较少有心绞痛，病程亦较梅毒性者长，由主动脉粥样硬化引起者，主动脉常有较广泛的扩大，单纯性主动脉瓣关闭不全亦可发生于Marfan综合征，类风湿性关节炎，先天性二叶主动脉瓣等病，应注意鉴别。
