诊断
根据临床表现、外周血口形红细胞大于10%和阳性家族史，多数即可明确诊断。
鉴别诊断
1.继发性口形红细胞增多症：需与继发性口形红细胞增多症鉴别。后者主要见于肝病、肿瘤、急性酒精中毒和一些药物治疗后(长春新碱、氯丙嗪等)，亦可出现于多种遗传性或获得性疾病如谷胱甘肽缺乏症，遗传性球形细胞增多症、轻型海洋性贫血、全身性红斑狼疮、传染性单核细胞增多症、癌及造血系统恶性疾病、心肌缺血、心力衰竭、肺部感染、胆结石、骨折、胃肠道出血以及泌尿系统疾病等。除口形红细胞外，一般无溶血，具有原发疾病特点，无家族史。
2.Rh缺乏综合征(Rh deficiency syndrome)：该病为常染色体隐性遗传，罕见。临床上主要表现为轻到中度溶血性贫血，外周血涂片可见到口形细胞，有时还可见到球形细胞。主要是由于编码Rh抗原的基因缺失或基因表达障碍导致Rh血型抗原完全缺乏或显著减少，前者称为Rhnull，后者称为Rhmod。部分Rhnull病人红细胞渗透脆性增加、红细胞脱水。脾切除可以改善溶血。
3.遗传性干燥细胞增多症和中间体综合征：其机制尚不清楚。湿血膜中可见口形红细胞，但外周血中不易发现。可见到靶形红细胞、干燥红细胞和棘突红细胞，细胞血红蛋白在细胞外周疏松区聚集。临床症状表现为红细胞脱水、渗透脆性降低的常染色体显性遗传性溶血性贫血。患者有中、重度溶血，MCHC升高。现有的研究证实有细胞内K 的丢失不伴有Na 的成比例摄取使胞内离子浓度和水分均降低，2.3-DPG减少，除了膜相关的甘油-3-磷酸脱氢酶增加限制了区带3蛋白外，膜脂质蛋白分析未见异常。Lux和Becker将其归为中间体综合征，患者的特点为外周血中可有口形红细胞、靶形红细胞，渗透脆性可正常或轻度升高，Na 、K 通透性增加，但胞内阳离子浓度和红细胞体积可正常或轻度降低。有报道这些细胞谷胱甘肽含量低于正常，也有个例报道这种红细胞在体外5℃时溶解，因此称之为冷水细胞综合征。也有报道这种伴口形、靶形红细胞增多且渗透脆性降低的溶血性贫血患者，其中50%可以有细胞膜的异常。此病切脾治疗需慎重，因其可出现高凝状态导致严重的血栓形成，体外试验表明切脾后的口形红细胞内皮黏附性增高。
4.家族性高密度脂蛋白缺乏症(familial deficiency of high-density lipoproteins)：临床上可见到扁桃体大而呈橙色和肝脾肿大。因高密度脂蛋白严重或完全缺乏导致胆固醇酯在许多组织中蓄积。出现较重的溶血性贫血和口形细胞增多症。膜脂质分析显示：游离胆固醇减少，胆固醇/磷脂比值减低，卵磷脂相对增加。
5.刺状红细胞增多症(acanthocytosis)：刺状红细胞的形态特征是：红细胞致密、浓缩，中心淡染区消失，表面有许多(5～10)个细长的刺状突起。不同于棘形细胞(echinocytes，又称“burr”cells)。后者表面突起相当一致，呈短细钉状，血涂片上见到的棘形细胞可系人为因素造成(如pH值增高、接触玻璃或血液储存)，但也可见于长跑时轻度溶血性贫血以及低磷血症、低镁血症(可能由细胞内ATP储存减少引起)、尿毒症和丙酮酸激酶缺乏。主要见于先天性β脂蛋白缺乏症，偶见于McLeod表型和其他情况(如部分In表型、神经性厌食等)。另外，肝病病人外周血涂片也可见到棘形细胞(可能与导致棘形细胞的异常高密度脂蛋白结合到红细胞表面有关)。
