诊断
对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜，关节肌肉疼痛，伴有或不伴有肾炎的病例，应高度怀疑原发性冷球蛋白血症的可能，再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病，但应依次排除如下疾病引起的继发性冷球蛋白血症，如多发性骨髓瘤，淋巴瘤，原发性巨球蛋白血症，亚急性细菌性心内膜炎，传染性单核细胞增多症，结节病，系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等，最后通过免疫学检查确定冷球蛋白中存在的IgM，IgG，IgA及C3更有利于确定本病的免疫学类型。
鉴别诊断
1.原发性寒性荨麻疹 本病为常染色体显性遗传性疾病，部分为获得性，患者体内既无冷寒血素，也无冷凝集素和冷球蛋白，遇冷时全身出现荨麻疹，可能是由于冷刺激使肥大细胞释放组织胺所致，此病在病情发作过程中不出现关节痛，肾炎及其他症状。
2.冷溶血素综合征 该综合征是由体内存在的冷溶血素(其本质为IgG抗体)，于温度低于20℃ 时，在补体介导下，与红细胞结合并使其发生溶血所致，其临床特征为遇冷后出现畏寒，高热，头痛，腹痛，恶心，呕吐，支气管哮喘，高血压，心动过速，全身性寒性荨麻疹和酱油色血红蛋白尿伴有急性溶血性贫血，鉴定冷溶血素的Donath-Landsteiner试验阳性，通常滴度在1∶2～1∶64为阳性，Coomb试验阳性，一般无关节症状，肾炎及其他系统表现，体内冷球蛋白不高，类风湿因子及抗核抗体阴性，补体水平正常。
3.冷凝集素综合征 该综合征是体内存在过高的冷凝集素，在冷刺激时与红细胞结合而造成急性溶血综合征，经免疫学检查证实：冷凝集素属于κ轻链型IgM抗体，具有冷球蛋白特性，通常与I抗原相互作用，在补体介导作用下可引起溶血，冷凝集素综合征分急性，亚急性和慢性3种类型，前两型系继发于某些病毒感染，如传染性单核细胞增多症，风疹，淋巴瘤等，而慢性型为特发性，三型的共同特征为遇冷后肢端，鼻，耳等处的浅表血管内红细胞自发性凝集而引起发绀，受累部位温度上升后发绀消失，血液生化学检查可发现自身血液在低于20℃时自动凝固，37℃时Coomb试验阳性，在20～30℃时轻度酸化血液后可发生补体依赖性贫血，外周血有溶血性贫血，网织红细胞增多，白细胞可升高或减少，血小板减少，其他溶血试验也为阳性，少数病例蛋白电泳可在γ和β区出现副蛋白峰。
总之，冷溶血素综合征和冷凝集素综合征都是冷溶血性贫血，原发性冷球蛋白血症是一种免疫复合物性血管炎疾病，无溶血性贫血，较易鉴别。
