病因不明，但其发病可能和以下因素有关：
1.遗传 单卵双胎可同患本病，发病率为6%-16%，而双卵双胎为0-5%。
2.感染 微生物感染与本病之间的关系一直是人们长期关注的目标，但至今未发现直接特异性的病原体。有人认为 ，可能与双链球群、志贺菌、RNA病毒等有关，某些微生物致病原及其毒素能引起与溃疡性直肠炎相似的肠道炎症反应，提示微生物感染是可能的病因之一。
3.环境因素 本病在社会经济较发达的国家发病率较高。在社会经济地位较高、室内工作及评审活动较少的人群中发病率高，而贫困地区、体力劳动者中发病率低。随着环境条件的改善，人们接触致病菌的机会减少，婴儿期肠粘膜缺乏足够微生物刺激，削弱粘膜屏障防御作用，粘膜中IgA较少，以致针对病原菌不能产生有效的免疫应答。吸烟对溃疡性直肠炎患者起保护作用，可能与尼古丁有关，尼古丁降低肠道粘膜的通透性，减少肠道粘液的分泌，降低前列腺素E2的水平，抑制自然杀伤细胞和中性粒细胞的活性，减少直肠血流量等。
4.免疫 本病常有免疫调节的异常。
大多数的学者认为本病的发病以遗传因素为背景，感染和环境因素只是启动肠道免疫和非免疫系统，使肠道粘膜对抗原呈高敏状态，免疫调节功能紊乱，最终导致肠粘膜细胞慢性炎症和组织损伤且难以自限，即宿主免疫反应与疾病的发展有密切关系。
