(一)发病原因
原发性中枢神经系统淋巴瘤的病因目前尚不清楚，较受重视的有以下4种学说：
中枢神经系统内的原位淋巴细胞恶性克隆增生所致，但是，到目前为止，研究并未发现原发性中枢神经系统淋巴瘤与继发性中枢神经系统淋巴瘤的肿瘤细胞表型有所不同，所以，这种学说尚无确切依据。
在免疫系统功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染学说较受重视，主要是EBV，亦有疱疹病毒等，在很多免疫受限的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，可以发现较高的EBV的DNA滴度，EBV目前被认为能引起B淋巴细胞的增殖，同时，在流行病的调查中，EBV的发生与Burkitt淋巴瘤有很大的相关性。
肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞，而此种淋巴细胞有嗜中枢性，它通过特殊细胞表面的黏附分子的表达，从而产生这种嗜中枢性，并在中枢内异常增生，大部分中枢神经系统淋巴瘤细胞的B细胞活化标志如B5，Blast2，BB1均为阴性，而这恰恰与全身系统性淋巴瘤细胞相反，同时，如前所述，原发性和继发性的中枢神经系统淋巴瘤的细胞表型并无不同，所以，这种学说虽然已受到重视，但有待于进一步证实。
所有学说认为，原发性中枢神经系统淋巴瘤之所以仅存在于中枢中，而无全身的转移，是因为中枢神经的血-脑脊液屏障产生的“中枢系统庇护所”效应，众所周知，血-脑脊液屏障是由毛细血管内皮细胞的紧密，连续的连接所形成，它限制了大分子物质的进出，同时，它也限制了中枢神经系统的外来抗原与细胞和体液免疫系统的接触。
(二)发病机制
1920年，Murphy和Sturm实验证明了鼠肉瘤可以在鼠脑中存活，而鼠脾脏的自身移植和鼠肉瘤的移植同时进行，则能抑制鼠肉瘤的生长，这说明了免疫细胞若能接触外来抗原，即能摧毁异体移植，同时，某些慢病毒进入中枢神经系统后，能削弱免疫反应也证明了这一点，除此之外，有学者认为，血-脑脊液屏障也能限制免疫效应细胞进入中枢神经系统发挥作用，虽然这方面的研究很少，但在某些疾病中，如在实验性变态反应性脑炎(experimental allergic encephalitis)和多发性硬化中可以得到证明，所以，一旦恶性淋巴细胞进入中枢系统后，它即能在蛛网膜下隙中播散，而不显著地影响整个免疫系统。
有学者提出EBV感染某种B淋巴细胞，引起克隆增殖，而在免疫功能正常人中，将受到免疫机制的限制，主要是细胞免疫系统的限制，免疫功能缺陷的患者均有不同程度的T细胞异常(功能受损或数量减少)，从而使得EBV引起B细胞无限增殖产生肿瘤，同时，中枢神经系统功能的受损加重了免疫缺陷PCNSL患者的疾病进展，在PCNSL的病因和发病机制的研究中，免疫系统缺陷患者的EBV病毒学说受到了较多的肯定，而免疫功能正常患者的各种学说都有其不完善的方面，有待于进一步的研究和探讨。
