诊断
重症石骨症容易诊断，轻型者有时诊断困难，确诊有赖于放射学检查及家族史，对于有视神经萎缩者，清晰的视神经管断层摄片或采用冠状加矢状CT扫描则能清楚地显示病变的部位及程度，石骨症的诊断依据为：
1.常在幼年发病，发育迟缓，因颅骨硬化而出现脑积水和慢性压迫性症状，如面神经麻痹，听力下降，视神经萎缩等，颅骨硬而脆，易发生骨折，骨折常呈横形，骨折后难以愈合，术中用刀切颅骨犹如削粉笔状。
2.病人可因造血障碍出现贫血，肝，脾及淋巴结增大，血清酸性磷酸酶升高。
3.身体其他部位的骨质的干骺端也存在相同的病变。
4.X线颅骨平片 显示颅骨异常致密及增厚，内外板及板障合为一体，难以分辨，颅骨高度钙化，密度显著增高，颅窝变浅，垂体窝变小，额窦缩小，鞍背增生等。
鉴别诊断
(1)致密性骨发育障碍：该患儿矮小，颅盖骨增大,额枕骨突出，常见有缝间骨，末节指骨发育不全，长骨密度增高但骨髓腔存在，患儿无贫血。
(2)颅骨干骺发育不全：颅骨进行性增大变厚，骨质不脆，多在5岁以后才有表现。
(3)颅骨骨干发育不全：主要表现为“狮面”增生，其他部位无骨破坏，骨塑形不佳，锁骨及肋骨增宽。
(4)新生儿骨硬化：通常在1个月内消失。
(5)贫血或白血病时并发的骨髓纤维化：有时很难与大理石骨症相鉴别，只有借助血液检查及骨髓穿刺检查。
(6)氟骨症：因为氟骨症累及头颅时，也可表现为颅板增厚，密度增高，特别是颅底可出现明显硬化，但是氟骨症为慢性氟中毒所致，病人有氟化物长期接触史或长期饮水含氟量超过允许量及用氟化物治疗骨髓瘤，骨质疏松症的病史，氟骨症不如石骨症那样均匀致密，同时氟骨症病变以躯干为主，而向四肢递次减弱，骨纹增粗呈网眼样改变，晚期可见韧带钙化和骨间膜钙化，而不具备石骨症的上述特征，氟骨症尿化验氟化物高达8mg/L以上。
另外本病还需与重金属中毒，维生素D中毒，甲状腺机能低下及先天性梅素等区别。
