根据患者病史，特别是有唇粘膜白斑、唇乳头状瘤、血管瘤等病史，加之长期吸烟病史。再有临床症状，结合辅助检查，活组织病检，可明确诊断。但需与以下疾病鉴别：
1.慢性唇炎：多见于下唇、口角。表现为黏膜皲裂、糜烂，渗出、出血。经对症治疗可以明显好转。
2.结核性溃疡：可有结核病史。溃疡边缘呈紫色，厚而不规整，呈口小底大的所谓潜行性损害。刺激痛或自发痛明显。结核菌素试验可呈阳性，全胸片检查、抗结核诊断性治疗有助于于鉴别诊断。但有时与癌难以鉴别，可经活检病理确诊。
3盘状红斑狼疮下唇多见，早期呈增厚的黏膜红斑，以后出现溃疡，双侧颧部可见特征性蝶形红斑。局部使用肾上腺皮质类激素软膏有效。
4.乳头状瘤：黏膜表面有细小乳头，外突，2～100px，边缘清楚，周围组织软.基底无浸润。
5.多形渗出性红斑：发病快，溃疡面积大而不规则，浅表。有自发性渗血趋向;唇红上常可见痂堆积，疼痛剧烈。可同时伴眼、生殖器及皮肤损伤。必要时病理活检与癌相鉴别。
6.创伤性溃疡：多见于老年人，在相应部位多能发现残冠、残根、义齿等刺激物，除去刺激原及经治疗后溃疡很快愈合。溃疡的部位、外形与刺激物相对应。溃疡深在，周围组织软，有炎性浸润，无实质性硬块。可活检病理检查。
7.复发性口疮：唇癌有周期性反复发作的病史。可发生于口腔各处黏膜。为单个或多个小圆形凹陷性溃疡，有红晕，底部有浅黄色假膜，伴有疼痛。一般在7～10日内可以自愈。
8.梅毒：通过接吻感染者，硬下疳可发生于唇。一期梅毒可发生唇下疳或溃疡，典型的硬下疳为一无痛性红色硬结，触之硬如软骨样，基底清洁，表面糜烂覆以少许渗液或薄痂，边缘整齐。损害数目大都为单个.亦可为多个，有不洁性史和血清学。
