虽然肺栓塞的栓子可来源于全身任何体静脉系统和右心房室，但最多还是来自下肢深静脉。因此，肺栓塞的最重要预防是针对下肢血栓性静脉炎和血栓形成，积极医治脚部感染(包括脚癣)和防治静脉曲张等；一旦发生急性血栓性静脉炎，应卧床休息，下肢减少活动，同时应用抗生素和抗凝剂。
手术和创伤后应减少卧床时间，鼓励早日下床活动；如需长期卧床者应定期做下肢主动和被动活动，以减轻血液停滞。慢性心肺疾病患者除积极治疗心肺基础疾病外，亦应减少卧床，有血栓形成或栓塞证据时可行预防性抗凝治疗。长途乘车，乘机者应适时活动下肢，以防血栓形成。
疑有静脉血栓形成或血栓性静脉炎者可做下肢阻抗容积图，血管超声多普勒，放射性核素或常规静脉造影等，以便及时诊断，早期治疗。对于“原发性”(遗传性)高凝状态或有深静脉血栓形成-肺栓塞家族史者，应及早检查和发现凝血机制的缺陷，如ATⅢ，C蛋白，S蛋白及纤维蛋白溶酶原缺乏等，发病后应终生抗凝，积极安装下腔静脉滤器等。
预防肺栓塞关键在于预防原发病。
