现人类仅知一些易患因素，如高剂量的电离辐射，慢性抗原性物质刺激和病毒感染都可导致发病。本病也可发生在慢性骨髓炎、肾盂肾炎、结核病等消耗性细菌感染导致的慢性疾病后期。
老年人发病率显著增多，提示其基本过程与免疫功能及衰老有关。免疫衰老以T细胞系的变化最明显，与胸腺退化相一致。多步骤致肿瘤模式为：首先是胸腺退化(可能法氏襄亦退化)，并失去对早期B细胞发育的控制，包括异常细胞因子产生;第2步是因失去正常调控而致多克隆上异常增生;第3步是在量增生的克隆增加了随机基因突变的机会而引起恶变。
家族因素也有报道。
病理改变
1.肉眼所见：骨髓瘤与完全或几乎完全为细胞组成的肿瘤相似，表现为灰色或红色，质软，呈髓样，有时可为液性改变，肿瘤组织广泛侵润髓腔，可形成圆形的肿瘤结节，并逐渐增大，融合，部分播散性病变和大部分单发性病变可形成巨大的瘤块，常有出血，囊性变及坏死改变，肿瘤组织侵透皮质骨向外膨胀，在脊柱，肿瘤膨胀可压迫脊髓和神经根。
2.镜下所见：肿瘤组织由密集的细胞簇组成，几乎没有细胞间基质。肿瘤细胞可以辨认为是浆细胞，至少部分肿瘤细胞可以辨认为是浆细胞，这些细胞的胞浆丰富，色深染，嗜碱性，界线清晰，细胞核为圆形，偏心性，有清晰的核周晕(为一非常发达的高尔基体)，染色质呈块状，明显朝向核膜(车轮状或豹皮样核)，有时在电镜下于胞浆内或胞浆外可见到方形或三角形的结晶，在这些或多或少的典型浆细胞周围有些体积大的细胞，可有双核，可见有丝分裂像，具有上述特征的肿瘤为分化良好的浆细胞瘤。在其余的病例中，肿瘤的细胞有高度的异型性，非常不典型，以大细胞或巨大细胞为主，胞浆深染，可有大量的空泡，细胞核有明显的多形性，伴染色过度，核仁大，可见病理分裂像，可见含有数个核或异形核的巨细胞，这些不典型的细胞散在于分化好，能够被辨认为浆细胞的细胞。
