心脏胚胎发育的关键时期是在妊娠的第2～8周，先天性心血管畸形也主要发生于此阶段，先天性心脏病的发生有多方面的原因，大致分为内在的和外部的两类，其中以后者多见，内在因素主要与遗传有关，特别是染色体易位和畸变，例如21-三体综合征，13-三体综合征，14-三体综合征，15-三体综合征和18-三体综合征等，常合并先天性心血管畸形。
此外，先天性心脏病患者子女的心血管畸形的发生率比预计发病率明显的多，外部因素中较重要的有宫内感染，尤其是病毒感染，如风疹，腮腺炎，流行性感冒及柯萨奇病毒等;其他如妊娠期接触大剂量射线。
使用某些药物，患代谢性疾病或慢性病，缺氧，母亲高龄(接近更年期)等，均有造成先天性心脏病的危险。
发病机制
1.病理解剖
(1)室间隔缺损和肺动脉狭窄：是法洛四联症的主要病理解剖改变，因圆锥室间隔向前向左移位，与正常位置的窦部室间隔不能连接，故在主动脉口之下形成较大的室间隔缺损，可分为主动脉异常粗大右移：骑跨于室间隔之上，可同时接受左右心室的血流，主动脉骑跨与室间隔缺损的位置有关，但不论主动脉右移程度如何显著，主动脉瓣与二尖瓣前叶仍有解剖连续。
2.血流动力学改变
由于肺动脉狭窄，右心室排血受阻，压力增高，故右心室肥厚，因有狭窄，血流很难进入肺动脉，肺循环量明显减少，回流至左心房亦少，故后者容积显著变小，在极度狭窄甚而肺动脉闭锁者，其血流动力学改变与Ⅳ型永存动脉干相似，因肺动脉狭窄，血流不易通过，右心室压力升高，与左心室压力接近或者相等，故与一般的室间隔缺损不同，由左向右的分流不占优势地位，在收缩期右心室一部分血液与左心室血液同时向增宽的主动脉根部内喷射，而后进入体循环，此时因主动脉的血液内混有未经氧合的右心室血液，血氧饱和度降低，故出现发绀，有重症发绀的病例，多数于生后不久死亡，而狭窄较轻者，由右向左分流量较小，并可能同时有由左向右分流，因此患者可无明显发绀，临床上称为无发绀型法洛四联症或室间隔缺损伴轻度肺动脉口狭窄。
