尚不明确，可能与遗传，慢性感染及一些肿瘤疾病有关。
发病机制
细胞遗传学研究，89%患者有克隆性改变，但异常表现多端或较复杂，涉及到染色体2，4及5的变化，或单体16，18，19，20，21及22，另外有三体12，被认为是原发性的巨球蛋白血症的核型变化。
免疫学研究，用免疫荧光分析骨髓与外周血标本的活细胞与固定细胞，证实存在大量的表面有单株IgM的淋巴样细胞并呈现显著的多形性，在骨髓标本中，荧光点的数量，大小及亮度在各个细胞之间变化多端，与慢淋不同，外周血淋巴细胞不增多，但很多淋巴细胞有SIgM，也有SIgD，单克隆抗体研究表明，这种单克隆的恶性细胞的组成包含有各个不同发育阶段的B细胞，细胞标志从淋系祖细胞，pro-B细胞(CD19)，pre-B细胞(SIg-)与B细胞(SIg+，如CD24)，成熟B细胞(CD20)，甚至浆细胞(PCA-1)抗原，都能在单克隆B细胞上表达，存在各种不同的CD45亚型，从较少分化的CD45RA到CD45RO(后期B细胞)，此外还有CD5，CD10抗原，以及黏附细胞及黏附细胞相关的分子如CD116及CD9，与骨髓瘤不同，血液中存在大量异质性的肿瘤细胞群，流式细胞分析的研究表明，一些形态上似乎是正常的B细胞，可表达单克隆蛋白，随着疾病进展，形态上可见的异常细胞逐渐增多，单克隆B细胞群的多少往往与病程相关，另外CD4减少，CD4/CD8比率降低或倒置。
