疼痛为早期症状，可发生在肿瘤出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚，恶性大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史，骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折，全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。
其次患部出现包块，多位于近关节处，肿块大小不等，硬度不一，局部伴有压痛，如骨肉瘤穿破骨皮质，可出现固定的软组织肿块，表面光滑或者凹凸不平，常于短期内形成较大的肿块。少数骨肉瘤如果向骨骺蔓延，甚至突破关节软骨，侵入关节囊，导致关节功能障碍。局部温度高，静脉扩张，有时可扪到搏动。轻微外伤可导致病理性骨折，骨折部位肿胀、疼痛剧烈，脊椎骨肉瘤发生病理性骨折时，常压迫脊髓神经，导致功能障碍如截瘫等。早期全身情况良好，疾病后期出现如发热、体重减轻、贫血等症状，最终出现器官功能衰竭、恶病质表现。
患者病程长短不一，从出现症状到就诊短则数天，长达数年，平均3～4个月，好发部位在膝关节周围，最早出现的临床症状是疼痛，多为隐痛，持续性，在活动后疼痛加重，夜间痛较明显，患部出现包块，包块增长速度常以月计，当肿块明显增大时可出现邻近关节的反应性积液，关节活动受限，早期疼痛常于轻伤后突然发生，肿胀开始轻微，以后逐渐加重，呈偏心性梭形肿胀，肿块硬度不一，因肿瘤质地而异，溶骨性病损者较成骨者为软，患处皮肤发亮，表面静脉扩张，皮温升高，如肿瘤体积较大并邻近关节，可影响关节功能，部分患者就诊时已有其他部位转移。
