库鲁病的临床过程很规律，小脑性共济失调逐渐增重，最后患者丧失运动能力而死亡，病程一般3～9月，通常可分为3个阶段：
第1阶段为可走动期，在他人未发现病人有何异常之前，病人先察觉自己罹病，某些病人自诉头痛和肢痛等前躯症状，患者主观感觉站立和步态不稳，往往还自觉发声，手和眼的运动有异常，躯干震颤，步态蹒跚和共济失调引起姿势不稳，是本病最早的症状，说话含糊不清(构音障碍)，并逐渐增重，眼运动失调，但无真正的眼球震颤;病初常常呈现内斜视，并持续存在，震颤最初与冷颤无区别，病人过度颤抖，运动失调先发于下肢而后逐渐累及上肢，病人于站起时常跺脚，好像生气似的，站立时为维持平衡，脚趾用力抓住地面，病初即不能以一只脚站立几秒钟，这是诊断本病很有用的线索，大多数病人在这一阶段仍在庭园内劳动，力图从事其正常活动和全面参加村内的社会生活，在此阶段的末期，病人无须他人帮助，持一手杖还能在村庄周围散步。
第2阶段是坐着做事的阶段，病人没有他人的帮助已不能行走，震颤和运动失调增重，肢体的僵化常进一步发展，伴有广泛性的阵挛或不时发生休克样的肌肉不自主运动，偶尔出现手足徐动症和舞蹈病样运动，在病人因姿势不稳而过度惊恐时尤好发，甚至在突然受噪声或强光刺激时也会发作，深部腱反射通常正常，Babinski反射阴性，通常有踝阵挛，膝阵挛也常见，虽然肌肉活动已很少，但无束状的或真正的衰弱和肌肉萎缩，病人时常情绪不稳，并可导致病理性的笑发作，微笑和笑声缓慢地停止，这一症状有时甚至见于病的第一阶段，因此报刊给本病冠以不适当的同义名——笑病，大多数病人屈服于他们的疾病，抱无忧无虑的态度，近乎真正的精神愉快(欣快)，某些病人，特别是青年和年轻的男性成年人，精神沉郁，个别病人对家庭成员或其他人的干扰采取病理性的好斗态度，病人思维明显迟钝，但没有严重的痴呆，未发现病人有感觉异常。
第3阶段为病的末期，此期从病人自己不能坐起开始，运动失调，震颤，语音障碍更加严重，病人失去行动能力，腱反射亢进，出现抓握反射，部分病人呈现锥体束外性姿势和运动障碍，最后,两便失禁，吞咽困难导致饥渴，病人出现衰弱，营养不良和延髓受累的症状，变哑，丧失反应性，多因发生褥疮和坠积性肺炎而死亡。
