(一)发病原因
目前有以下几种学说：①线粒体代谢异常学说：又称线粒体细胞病学说。线粒体是细胞内能量产生的重要场所，其功能异常可导致ATP产生减少，从而引起细胞凋亡。这样能量代谢旺盛的器官如脑、骨骼肌、心肌以及胰腺等器官最易累及。枕叶皮质与视觉有密切联系，其细胞和突触密度较高，因此，线粒体氧化磷酸化异常在枕叶最常受累。目前观点认为能量代谢异常可导致细胞稳态失调及慢性乳酸酸中毒，当能量需求增高时，可诱发脑卒中样发作。研究发现MELAS患者胰岛细胞线粒体功能异常可以导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，引发糖尿病。因此，有的学者认为MELAS综合征为内分泌代谢障碍性疾病。②线粒体血管病学说：该学说最早由Ohama 提出。病理形态学观察发现颅内小血管平滑肌细胞、内皮细胞以及肌间小血管壁琥珀酸脱氢酶(SDH)反应阳性;分子生物学研究发现MELAS患者颅内外血管壁的基因突变比率明显增高。证实了异常线粒体在这些小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞的沉积，最后导致脑组织缺血缺氧而致病。但该机制不能解释MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。③非缺血性神经血管细胞学说：2002年Iizuka 和Sakai发现MELAS患者卒中样发作的病理生理改变主要表现为毛细血管通透性增加、过度灌注、神经元易损伤以及神经元过度兴奋等，其中神经元过度兴奋发挥核心作用。2005年提出了非缺血神经血管细胞学说，该学说认为病变区域的脑组织毛细血管内皮细胞、神经元及胶质细胞的线粒体功能不良导致病变区域的神经元兴奋性增高，其癫痫样活动使邻近区域神经元去极化，并向周围大脑皮层传播，最终导致能量代谢失衡，诱发脑卒中发作。2007年Iizuka 和Sakai进一步证明MELAS患者卒中样发作是神经元兴奋性过高导致的非缺血神经血管事件，解释了MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。但是，由于组织和器官能量需求不同，以及对能量缺乏导致的复杂病理生理过程和病理改变缺乏全面认识，因此MELAS确切的发病机制仍在研究之中。
(二)发病机制
已知在线粒体不同结构部位含有不同的酶系统，如外膜含有细胞色素C还原酶、脂肪酸辅酶A连接酶及单胺氧化酶;外室中含腺苷酸激酶和核苷二磷酸激酶;内膜含氧化磷酸化系统的酶类和呼吸链(即电子传递系统)。氧化磷酸化要有电子传递。氧化磷酸化系统的酶类包括三磷腺苷合成酶、琥珀酸脱氢酶。呼吸链由黄素蛋白、铁硫蛋白、辅酶Q和细胞色素所组成。此外，内膜还含有肉毒碱脂肪酸酰基转移酶。在基质中含有柠檬酸循环酶、脂肪酸氧化酶、谷氨酸脱氢酶以及合成DNA及RNA的蛋白质结构成分。此外，人类基质中的线粒体DNA(mtDNA)也是一种遗传物质。正是由于线粒体的结构和功能非常复杂，所以线粒体疾病在发病机制方面的“异源性”和临床表现各异则不难理解。Jackson等(1995)分析51例线粒体肌病和脑肌病，其临床表现同为一种综合征或同属线粒体肌病的临床表现，但生化分析及分子生物学水平上的研究揭示患者在线粒体上的缺陷可以不尽相同。
肌肉的病理改变为病变肌纤维在改良Gomori三色染色切片上出现RRF，琥珀酸脱氢酶(SDH)染色呈阳性深染，SDH和细胞色素C氧化酶(COX)双染出现蓝纤维。SDH染色还可见到SDH染色强阳性血管(strongly SDH-reactive vessel，SSV)，后者反映了血管内皮细胞或平滑肌细胞内大量线粒体积聚。COX染色可见酶活性部分或全部缺失。电镜下可见肌膜下或肌原纤维间大量线粒体积聚，线粒体的大小和形态明显异常，线粒体嵴内出现晶格状包涵体，排列成停车场样结构。此外，线粒体嵴可呈板层样或同心圆样排列，后者外观似“年轮”状。脑的基本病理改变为脑组织呈海绵状，神经元退行性变，脑组织出现灶性坏死，星形胶质细胞增生，继发性髓鞘脱失以及基底核铁质沉积等。
