诊断
1.重链病 十二指肠和空肠的纤维内镜及活检是本病首选的诊断方法，确诊依赖血清免疫固定电泳，血清蛋白电泳在α2与β区之间可见一异常增大较宽的区带，血清免疫电泳显示与抗α重链抗血清反应，而不与抗轻链血清反应。
2.重链病 确诊需靠血清，尿免疫电泳，血清免疫电泳在β与γ之间出现一非均质性异常M蛋白，该蛋白能与抗γ重链和抗Fc抗血清起免疫沉淀反应，而不能与抗Fab，抗Fd，抗κ，抗λ血清反应。
3.重链病 凡临床上有淋巴浆细胞的异常增殖及骨髓中浆细胞浆内有明显空泡的病例均需行血尿免疫电泳，若尿本-周蛋白阳性，血清蛋白电泳在α2区或α～β之间出现单株峰，血清免疫电泳显示快速移动的双弧曲线，与抗μ链血清起反应而与抗轻链血清不发生反应者可以确诊。
4.重链病 血清蛋白电泳在β2和γ之间可见一小段窄带，血清免疫电泳显示δ链，轻链缺如。
鉴别诊断
1.恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤多数是多株峰免疫球蛋白升高，淋巴结病理学检查可确诊。
2.多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤临床上有骨痛，溶骨性损害，肾功能损害改变，骨髓中主要是恶性浆细胞增殖，血清中M蛋白主要是IgG，IgA，IgD或轻链多见。
3.原发性巨球蛋白血症 原发性巨球蛋白血症血清中单株IgM明显升高，骨髓与淋巴结中有异常的淋巴细胞，浆细胞，淋巴浆细胞样细胞增多与浸润，可以与重链病相鉴别。
4.免疫增生性小肠病(immunoproliferative small intestinal disease，IPSID) 肠型α-HCD与IPSID的流行病学，累及脏器，临床表现，病理学检查和治疗手段均相似，文献报道的IPSID的诊断仅依赖小肠病理活检学检查，不管血清中是否找到α-HCD蛋白，据报道约65%IPSID患者血清中存在α-HCD蛋白，这部分病人实属α-HCD，近年来认为IPSID是一种黏膜相关淋巴瘤(MALT)的特殊形式。
5.慢性淋巴细胞白血病 主要需与γ-HCD和μ-HCD鉴别，因为贫血，淋巴结和肝脾肿大均是它们较常见的临床表现，并且μ-HCD还可伴发于慢淋，以下几点有助两者鉴别。
(1)慢淋病人以外周血和骨髓成熟淋巴细胞明显升高为特征，而HCD病人仅见淋巴细胞或浆细胞轻度增高。
(2)在淋巴结病理上慢淋淋巴结结构破坏代之为大量成熟淋巴细胞浸润，后者淋巴结结构存在多表现为慢性炎症改变。
(3)尽管部分慢淋病人血清中存在M蛋白，但大多数为完整的单克隆免疫球蛋白，而HCD病人的M蛋白为单克隆游离不完整重链。
(4)对于血，尿中未发现M蛋白的病人，有时淋巴结或骨髓病理免疫组化检查是鉴别它们的根本手段。
6.肠结核 主要与肠型α-HCD鉴别，在临床上慢性腹泻，吸收不良，进行性消耗，发热，贫血和血沉增高在两者均多见，并且肠结核病人骨髓浆细胞也可表现反应性增多，血清，尿和小肠液M蛋白鉴定是鉴别两者的关键，纤维内镜检查及小肠活检也是二者鉴别诊断的根本手段，必要时，骨髓浆细胞克隆性鉴定也有助鉴别，此外，肠结核病人一般无蛋白尿，血清多克隆免疫球蛋白浓度常增高，而肠型α-HCD病人蛋白尿常见，血清多克隆免疫球蛋白浓度常减低。
