包括出生前、出生时、出生后的环境因素影响。有人报道有的早产儿因缺氧而发生“巨结肠症”。缺氧可发生严重的“选择性循环障碍”，改变早产儿未成熟远端结肠神经节细胞功能。还有人报道手术损伤可引起巨结肠(获得性巨结肠)。
胚胎学的研究证实，从胚胎第5周起，来源于神经嵴的神经管原肠神经节细胞，沿迷走神经纤维由头侧向尾侧迁移。整个移行过程，到胚胎第12周时完成。因此，无神经节细胞症是由于在胚胎第12周前发育停顿所致，停顿愈早，无神经节细胞肠段就愈长。尾端的直肠和乙状结肠是最后被神经母细胞进化的，故是最常见的病变部位。由于肠壁肌层及黏膜下神经丛的神经节细胞完全缺如或减少，使病变肠段失去蠕动，经常处于痉挛状态，形成一种功能性肠梗阻，天长日久，梗阻部位的上段结肠扩张，肠壁增厚，形成先天性巨结肠。至于导致发育停顿的原始病因，可能是在母亲妊娠早期，由于病毒感染或其他环境因素(代谢紊乱、中毒等)，而产生运动神经元发育障碍所致。
有人认为巨结肠遗传因子可能在第21对染色体出现异常。巨结肠是一种多基因遗传性疾病，而且存在遗传异质性。
1.病理及神经免疫组化改变
先天性巨结肠症的受累肠段可以见到典型的改变，即明显的狭窄段和扩张段，狭窄段位于扩张段远端，一般位于直肠乙状结肠交界处以远，距肛门7～10cm以内，狭窄肠管细小，与扩大肠管直径相差悬殊，其表面结构无甚差异，在与扩大结肠连接部形成漏斗状的移行区(即扩张段远端移行区)，此区原属狭窄段，由于近端肠管的蠕动，推挤肠内容物向前移动，长期的挤压促使狭窄段近端肠管扩大成漏斗形，扩张段多位于乙状结肠，严重者可波及横结肠，该肠管异常扩大，其直径较正常增大2～3倍，最大者可达10cm以上，肠壁肥厚，质地坚韧如皮革状，肠管表面失去红润光泽，略呈苍白，结肠带变宽而肌纹呈纵行条状被分裂，结肠袋消失，肠蠕动极少，肠腔内含有大量积粪，偶能触及粪石，切开肠壁见原有的环形肌，纵形肌失去正常比例(2.2∶1)，甚至出现比例倒置，肠壁厚度为狭窄段2倍，肠黏膜水肿，光亮，充血而粗糙，触之易出血，有时可见有浅表性溃疡，先天性巨结肠症的主要病理改变位于扩张段远端的狭窄肠管，狭窄段肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissner丛)内神经节细胞缺如，其远段很难找到神经丛，神经纤维增粗，数目增多，排列呈波浪状，有时虽然找到个别的神经节细胞，形态亦不正常，狭窄段近端结肠壁内逐渐发现正常神经丛，神经节细胞也渐渐增多，黏膜腺体呈不同程度的病损，结肠固有膜增宽，并伴有淋巴细胞，嗜伊红细胞，浆细胞和巨噬细胞浸润，有时可见浅表性溃疡。
HD是直肠或结肠某段肠神经系统(enteric nervous system，ENS)神经元的发育异常，根据我们的实验研究其突出的神经病理改变是肠狭窄段壁内神经丛，各种ENS神经元均缺失(无神经节细胞肠段)或显著缺少或发育异常(少神经节细胞肠段)，肠肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissener丛)的神经突触网络联系也发生相应的改变，同时，各类外源性神经的支配发生广泛的紊乱，①肠壁各层副交感胆碱能神经节前纤维异常增生，增粗，酶活性增强，固有膜内出现乙酰胆碱酶(acetylcholinesterase，AChE)阳性神经(代表胆碱能神经)，具有特征性改变，且与临床症状(痉挛梗阻程度)相关，可作为诊断本症的重要依据，②壁内含去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)荧光的交感节后纤维也同样增多，增粗，其特征是缺失正常的肠壁神经丛周围的篮样丛神经突触网络结构，③肽能神经支配广泛的紊乱；壁内丛缺失任何肽能神经元；肠壁各层P物质(substance P，SP)，脑啡肽(enkephalin，ENK)诸纤维减少，肠肌丛部位(肌间隙或肌束间)和黏膜层则出现大量增粗的含血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)，降钙素基因相关肽(calcitonin gene releted peptide，CGRP)，生长抑素(somatostatin，SDM)和神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)诸纤维束或小神经干或纤维网，NPY支配过盛更明显，但黏膜下血管中后4种肽能神经明显减少或缺失，④含一氧化氮(nitric oxide，NO)神经成分在无神经节细胞结肠段的改变，与VIP相似，⑤含5-羟色胺(serotonin或5-hydroxytryptamine，5-TH)能神经元成分，在无神经节细胞的肠肌丛周的终末网及肌层内的神经纤维束网明显减少，本病狭窄段结肠内上述多种神经成分的改变，主要累及运动神经元，对黏膜的分泌和感觉的神经支配也有影响，可能是导致乙酰胆碱(acetyl-choline，ACh)，SP，ENK，CGRP和NPY(兴奋性神经递质，刺激肠肌收缩)与NA，VIP，SOM和NO(抑制性神经递质，抑制肠肌运动)参与调节结肠运动动力功能失控，成为本病无神经节细胞狭窄肠段痉挛收缩的神经化学病理生理诸多因素。
2.病理生理
结肠和内括约肌的运动机制非常复杂，传统的概念认为其神经支配为交感神经和副交感神经，前者使平滑肌抑制，即松弛作用；后者使平滑肌兴奋，即收缩作用，而在内括约肌两者作用相反，结肠壁内神经节被认为是副交感神经系统，近年来，通过临床病理，组织化学，电子显微镜检查，药物反应试验以及动物实验等手段，了解到结肠及内括约肌的神经支配共分3部分，已如前述。
先天性巨结肠症的病理改变是由于狭窄肠段无神经节细胞，冈本英三(1988)研究证实在病变肠段未找到神经与肌肉的连接点(缺如)，并在神经递质受体定量测定时，发现无论是胆碱能受体或肾上腺能β受体的含量均较正常肠段明显减少，从而造成病变肠管及内括约肌痉挛狭窄和缺乏正常的蠕动功能，形成功能性肠梗阻，本应与神经节细胞建立突触联系的副交感神经节前纤维在无神经节细胞肠段大量增生变粗，交感神经节后纤维亦明显增多，大量释放乙酰胆碱被认为是引起肠段痉挛的主要原因之一，胆碱能神经节细胞缺乏后，阻断了正常的节段性运动和节律性推进蠕动，而来自骶部副交感神经又直接作用于肠壁肌细胞，因而使病变肠管产生持续性强直收缩，此外，也由于神经节细胞缺如，增生的交感神经中断原有的抑制通路，不能由β抑制受体去影响胆碱能神经，从而产生肠壁松弛，而是直接到达平滑肌的α兴奋受体产生痉挛，壁内的非胆碱能非肾上腺素能系统抑制神经元也缺乏，因而失去有效的松弛功能，由于直肠，内括约肌保持在持续性收缩状态，导致肠道的正常推进波受阻，最后形成粪便潴留，腹胀，大便不能排出，检查时可见结肠正常蠕动波不能下传，无神经节细胞肠管不但缺乏神经节细胞，特别是交感能神经的数目也为之减少，这种几乎完全处于无神经支配的状态(Cannon定律)，导致肠管强直性挛缩，久之，近端正常肠段疲惫不堪，发生代偿性，继发性扩大肥厚，神经节细胞亦产生退化变性直至萎缩，以致减少或消失。
Swenson将气囊放入结肠，记录各段肠管的蠕动，发现正常儿肠管与病变肠段完全不同，前者当肠蠕动进入乙状结肠时收缩明显增加；而在无神经节细胞肠管，当肠蠕动传至乙状结肠时并无收缩波出现，这一现象当可解释患儿的便秘与梗阻症状，随着病儿年龄的增大，肠管愈加扩大，便秘进行性加重，而继发性病变肠段更趋延长，以致波及近端结肠或小肠。
这种长期慢性梗阻的结果必然导致患儿食欲不佳，营养吸收障碍，生长发育差，贫血，低蛋白血症等，肠内大量细菌繁殖造成菌群失调后，毒素吸收又将引起心，肝，肾功能受损，最后因抵抗力低下感染衰竭或肠炎穿孔而死亡。
