根据病史，病程及特征性临床表现如皮质盲，智能减退和精神障碍等，并结合神经影像学，CSF，EEG等辅助检查综合判定，可做出临床诊断。
患者临床表现与急性脱髓鞘性脑病及病毒性脑炎相似，病毒性脑炎中以单纯疱疹性脑炎最常见，虽然单纯疱疹性脑炎呈急性发病，精神症状常见，与本病有相似之处，但体温较高，各种类型的癫痫发作多见;脑脊液多有细胞，蛋白增高，而且常见红细胞，CT或MRI可见颞叶和(或)额叶病灶，并且灰白质均可有改变。
本病临床上还易与肾上腺脑白质营养不良(ALD)混淆，ALD为性连锁遗传，仅累及男性，肾上腺萎缩伴周围神经受累及NCV异常，极长链脂肪酸(VLCFA)含量增高。
广义的弥散性硬化分类中还包括Krabbe球形细胞脑白质营养不良和Greenfield异染性脑白质营养不良等脑白质营养不良性疾病，这组疾病可影响周围神经，也可累及CNS组织，脑白质营养不良的临床特点为进行性视力衰退，智能减退和痉挛性瘫痪，病理为大片的，或多或少两侧对称性的大脑半球白质破坏，每种类型的脑白质营养不良有特异的遗传性髓鞘脂蛋白代谢的生理缺陷。
