诊断
BH4缺乏症又称非经典型PKU或恶性PKU，由于PAH辅助因子BH4缺乏所致，患儿除了有典型PKU表现外，神经系统表现较为突出，如躯干肌张力下降，四肢肌张力增高，不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，顽固性惊厥发作等，BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降，但神经系统的症状仍呈持续性进展，该病的发生率占PKU的10%左右，因此对所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断，CT和MRI检查可见进行性脑萎缩，诊断主要依靠HPLC测定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)，如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏时所致的BH4缺乏症，尿中新蝶呤明显增加，N/B增高，B%<10%，如为二氢蝶呤还原酶(DHPR)缺乏时，N正常，B明显增加，N/B降低，B%可增高，三磷酸鸟苷环化水解酶(GTPCH)缺乏者，尿中N和B均非常低，N/B正常，因特异性酶的测定较为复杂困难，可进一步作BH4负荷试验以助诊断。
本病为少数可治性遗传性代谢病之一，应早期确诊和治疗，避免产生神经系统的不可逆性损伤，由于患儿在早期不出现症状，故诊断必须借助实验室检测，在 PKU的典型症状出现以后，诊断并不困难，但已为时过晚，因已失去预防脑损伤的时机，必须强调症状前诊断，即在宫内或新生儿早期确诊，我国有些城市正在开展对全部新生儿作PKU普遍筛查，以及时发现所有PKU婴儿。
鉴别诊断
经典PKU应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别，不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症。
经典PKU与各型高苯丙氨酸血症的主要特征分述如下：
1.经典PKU(classical PKU) 如上所述。
2.持续性轻型高苯丙氨酸血症(persistent mild hyperphenylalaninemia) 症状较轻，多数病儿无明显智力低下，血PA为0.244～1.22mmol/L。
3.一过性高苯丙氨酸血症(Transient hyperphenylalaninemia) 见于新生儿或早产儿，血酪氨酸的增高比PA增高更为明显，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸，生后数月对PA的耐受有改进，但仍不正常。
4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency) PA负荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有轻度增高。
5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)：缺陷 DHPR的缺陷导致四氢生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的辅助因子，所以DHPR缺陷可引起严重高苯丙氨酸血症，同时，BH4又是酪氨酸和色氨酸代谢酶的辅助因子，其缺乏可引起多巴胺，去甲肾上腺素，5-羟色胺等神经递质的合成减少，临床表现为严重脑功能障碍，如发育迟缓，进行性智力减退，肌张力异常，不自主运动，震颤，动眼危象，阵发性角弓反张，惊厥发作等，CT和MRI可见进行性脑萎缩，诊断根据血PA增高，神经递质减少，皮肤成纤维细胞中DHPR的活性减低或消失，治疗应补充左旋多巴和5-羟色氨酸及叶酸，本病单独限制PA摄入虽能降低PA水平，但神经系统仍有进行性症状，DHPR酶基因位于4p15.3。
6.二氢生物蝶呤：合成酶缺陷 临床表现与DHPR缺陷相同，诊断根据血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下，治疗同DHPR缺陷。
