流行病学研究显示结直肠癌的发生与经济状况、饮食结构有明显的联系。一般认为高动物蛋白、高脂肪和低纤维饮食是大肠癌高发的因素。进食脂肪多，胆汁分泌也多，胆酸分解物也多，肠内厌氧菌酶活性也增高，致使肠内致癌原、促癌原形成增加，易致大肠癌发生。也有研究认为啤酒中某些成分本身是个弱的直肠癌始动或促进因子，因此啤酒与直肠癌的发生有关。另外，维生素摄入不足、油煎炸食品进食过多等因素也可能与直肠癌的发生有关。
几乎所有的直肠癌都是从息肉开始发展而来的。息肉始发于直肠的内层或肠壁，这类疾病经过多年的迁延而演变成癌。某些类型的息肉(炎性息肉)并非癌前病变，但腺瘤性息肉却能增高癌变的危险性，尤其是多发的或大的息肉。一般认为具有高危险性的腺瘤是大的(>1cm)管状腺瘤、多发性腺瘤、带有绒毛的腺瘤和有一定分化不良的腺瘤。慢性溃疡性结肠炎与结肠癌关系较密切，而与直肠癌的发生关系不密切。
流行病学研究证实，有直肠癌家族史的人比一般人群患直肠癌的危险性高，一级亲属患直肠癌的人患该病的危险性比一般人群高2倍，而且患病年龄明显提前。由于家族遗传因素引发的大肠癌约占10%-20%左右，这些遗传家系主要为家族性腺瘤性息肉病、Gardner综合征家系和遗传性非息肉性结肠癌(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC)，又称Lynch综合征。
部分慢性血吸虫病患者伴发大肠癌，但两者未发现有显著相关性。
