(一)发病原因
已有的研究结果显示，Machado-Joseph病基因(MJDl)定位于染色体14q32.1区，该基因第3外显子靠近3端的一段是不稳定CAG重复序列(C：胞嘧啶;A：腺嘌呤;G：鸟嘌呤)，编码MJDl基因产物ataxin-3，即多聚谷氨酰胺链，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其发生扩展突变导致Machado-Joseph病，其CAG拷贝数是60～84(正常CAG拷贝数是14～47)，其编码的多聚谷氨酰胺链可能是本病发病的蛋白质基础，对神经系统有毒性作用。
(二)发病机制
有研究表明突变的ataxin-3可整合进入培养的细胞及MJD患者脑受损区域，致使神经元形成神经元核内包涵体(neuronal intranuclear inclusions，Nlls)，并可引起受染细胞死亡。
MJD是CAG重复序列引起的至少8种神经变性疾病(Huntington病，SCA1等)之一，CAG重复数与病理改变严重性成正相关，这是Machado-Joseph病的重要特点，但NII形成与神经元变性之间的关系尚不清楚。
Wang等的研究发现ataxin-3与两个人类酵母DNA修复蛋白的同系物RAD23，HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3与HHR23蛋白N-端的泛素样区域相互作用，后者对核苷酸切除修复极其重要，另外，HHR23A通过与ataxin-3相互作用补充进入由突变的ataxin-3形成的核内包涵体，结果提示这种交互反应与ataxin-3的正常功能有关，MJD中可能存在HHR23功能异常蛋白。
Isica等和Yasuhiro等比较了Machado-Joseph病患者6～12种组织的CAG重复序列发现不同组织的CAG重复数目存在差别，即Machado-Joseph病患者存在体细胞镶嵌现象(somatic mosaicism，SM)，但未发现病变的选择性与SM有关，1998年Cancel等的报道则认为Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM， Lima等认为高度重复的CAG单倍型与起病年龄早有关。
Van Alfen等报告了一荷兰家族2代4人发病，其CAG重复序列数目为53～54，除最年轻的一例外均表现为伴肌纤维不自主收缩的不安腿综合征和感觉运动性轴突性多神经病，作者认为其CAG重复数目与发病机制有关，且与其不安腿综合征及周围神经损害有关。
周永兴分析了来自4个家系的15例患者和18名健康人的基因编码区3端的CAG(cytosine adenine guanine)重复序列，发现所有15例患者均存在CAG重复扩展，其重复数目为72～86，与正常人(14～40)相比差异有显著意义，另外，发现发病年龄与CAG重复数目呈明显的负相关，临床症状与CAG重复数目无明显相关性，进一步分析家系各代CAG重复数目时，发现CAG重复数目存在代间不稳定性，这种不稳定性是临床遗传早现现象的分子遗传基础，邵自强等研究和比较4例中国人Machado-Joseph病患者体内30多种组织的CAG重复数目，结果提示Machado-Joseph病患者各种组织的CAG重复扩展无差别，但CAG重复序列和其编码的多聚谷氨酰胺链在病变神经元和其他正常组织细胞中所起的作用不同;组织细胞对CAG重复序列和其表达产物多聚谷氨酰胺链致病作用的易患性可能在Machado-Joseph病病变中起重要作用。
病理改变：病理上中枢及周围神经均有广泛损害，高度选择性侵犯黑质和苍白球内侧，脑干和脊髓的运动神经元和小脑齿状核，表现为黑质，齿状核，脑桥，脑干脑神经核，Clerke柱及前角细胞的变性，轻度胶质细胞增生，少数可影响大脑皮质，丘脑，网状结构，下橄榄核及自主神经中枢等。
病理的另一个特点是受累部位神经元有核内包涵体，尽管核内包涵体的细胞毒性还有争议，但神经元核内包涵体已成为CAG重复序列疾病的神经病理特点，涉及神经系统多种部位，这种弥漫性核病理标志可出现在MJD，Huntington病，脊髓及球部肌肉萎缩等，提示这种核病理可能是一种特征性改变，在CAG重复序列疾病中的许多神经元的核功能上发挥某种影响。
Yamada等用免疫组化方法证明，多聚谷氨酰胺扩展延伸及大量累积为神经细胞核内包涵体，这些细胞核异常累及中枢和周围神经系统广泛区域的许多神经元，包括以前常规病理认为不受累及的大脑皮质，丘脑及自主神经中枢等区域，这些通过多聚谷氨酰胺免疫组化方法证明的新的受累部位可能与最近临床和神经放射学提出的皮质功能紊乱和自主神经功能异常有关。
Fujigasaki等研究证明在两种不同的情况下，ataxin-3补充进入核内，参与核内包涵体形成的过程，在正常脑中，原始型ataxin-3存在于泛素阳性核内包涵体——Marines co体中，提示ataxin-3补充进入核内包涵体，甚至进入缺乏病理扩展的多聚谷氨酰胺链的神经细胞核内，在MJD脑中，用抗ataxin-3抗体，抗泛素抗体及单克隆抗体IC2等免疫组化分析识别扩展的多聚谷氨酰胺链，结果显示不同抗体识别的Nlls数量及直径均不同，用双精度的荧光免疫检验法的免疫印迹法也证实了在同一包涵体内的这些结果，这些结果提示扩展的ataxin-3形成一个中心，而原始型的ataxin-3进入核内包绕该中心部分，再被泛素/ATP依赖途径活化，在这两种情况下，ataxin-3均可补充进入核内并形成核内包涵体，提示ataxin-3可在作用于神经细胞的某种应激因素如老化及多聚谷氨酰胺链的神经毒性作用下易位进入核内。
Coutinho报告一家系病理表现，除常见的病变部位外，尚有感觉中枢，中间内侧柱和薄束核，楔束核的变性。
