(一)发病原因
下丘脑分泌GHRH和SS，促进及调整垂体分泌GH，再进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官，促进生长和代谢，称此轴为生长轴，下丘脑又接受高级中枢神经传入的信息而受其影响，生长轴中任何环节有障碍均可引起生长迟缓导致身材矮小。
1.生长轴功能障碍的病因分类
(1)下丘脑-垂体先天异常：由于中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常导致生长激素缺乏，如全前脑缺乏或无脑，脑裂，视中隔发育不良，视神经发育不良，面部的畸形如单门齿脑中线发育不良，视神经伴透明隔发育不良，唇裂腭裂等先天发育不良的部分患儿，伴有下丘脑缺陷和(或)垂体的GH或多种垂体激素分泌缺乏，单纯垂体发育不良不伴有脑发育障碍，曾报告有同胞兄弟和表亲同患病，为常染色体隐性遗传，空蝶鞍，为蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍变形，垂体变平，中枢神经系统的一切先天病变凡影响下丘脑和垂体组织时，绝大部分患儿可产生下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍导致身矮，或下丘脑-垂体多种激素的分泌障碍。
(2)破坏性病变：颅底骨折或出血，其他损伤包括出生时的缺血缺氧性脑病，颅内肿瘤特别是颅咽管瘤，神经胶质瘤;脑膜炎，颅内结核，弓形体病，肉芽肿病，颅内血管瘤等，对颅脑，眼及中耳部放射治疗，如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗，可影响生长轴的激素分泌，放射治疗开始的年龄，单次量，总剂量和每次放疗间隔的时间等，对下丘脑-垂体的影响不等，年龄小的较年龄大的危害大，放射量达到下丘脑-垂体的总剂量>1800～2000cGy时，发生GH轴障碍的发病率较高和开始时间较早，剂量<1800cGy可改变青春期GH自发分泌的增高，剂量>2400cGy时GH自发分泌减少，而刺激后仍可正常反应;剂量>2700cGy时自发分泌和刺激后均受影响，如在短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺乏的危险更大，一般在放射治疗时经常联合化疗，化疗对颅内或脊髓内注射也是导致生长障碍的部分原因。
(3)特发性下丘脑-垂体功能减低(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：多数病人下丘脑-垂体功能减低未能发现明显的病变，此类的问题多在下丘脑，常是散发的，有些为出生臀位产和出生时窒息，或产钳助产等，造成出生后缺血缺氧有关。
(4)遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍：遗传性身矮可有多种原因，McKusick曾分类为Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型常染色体显性遗传，Ⅲ型性连锁遗传，以前多归属于特发性生长激素缺乏(IGHD)。
产生GHRH-GH-IGF-1轴基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷，该基因是产生hGH的基因，可有基因完全缺失，部分缺失或大小不同的片段缺失，甚至1～2bp的缺失，GH1完全缺失为IGHD1A型，国内曾报告一对姐妹GH缺乏，证实为GH1基因完全缺乏，常染色体隐性遗传为IGHD1B型，为GH1基因严重缺陷和点突变的杂合子，临床也是GH完全缺乏，常染色体显性遗传为GH1基因点突变，第3内含子一个碱基的突变可导致GHmRNA剪切掉第3外显子，使合成的GH缺少32～71位的氨基酸，缺少一个半胱氨酸不能形成分子内的二硫键，影响GH从分泌颗粒释放，X连锁IGHDⅢ型为家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏，可能涉及数个相连的基因缺失。
遗传性多种垂体激素缺乏多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传，有GH，TSH，ACTH，LH和FSH缺乏，而PRL多正常或升高，若给予各种激素的释放因子试验垂体常能有反应，说明病变是在下丘脑，有些病儿家系证明为转录因子Pit-1基因的缺陷，Pit-1基因是GH，PRL和β-TSH基因的转录因子，此基因突变引起GH，PRL和TSH减少，有GHD同时有甲状腺功能减低，还发现有GHRH受体基因缺陷引起的GHD。
生长激素受体基因缺陷称GH不敏感症(growth hormone insensitivity，GHI)：由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常，GH不能与之结合，因而不能产生IGF-1，GH不能发挥作用，故称为GH不敏感，Laron综合征是首先发现的一种是由于先天性GH受体缺乏，临床常有低血糖发生，生长障碍与GHD相似，血中GH浓度增高，而IGF-1非常低，经试验研究有发现血中GH结合蛋白(GH banding protein，GHBP)与核素标记GH结合能力下降，GHBP为GH受体的细胞外部分，说明GH受体有缺陷，对外源性GH无反应，不能促进生长，多数Laron综合征儿童的父母身高多在正常范围，本症可用IGF-1治疗，还有GH受体基因点突变，多发生在受体结构的胞外区，曾发现有的虽能产生受体但不能形成二聚体，此外受体后信息传递的异常，继发性GHD可因GH抗体或GH受体抗体的产生，营养不良或肝脏病虽血中GH正常而IGF-1产生减少亦产生GHD，所有生长激素不敏感症，血中GH的基础值均正常或高于正常，血中IGF-1，IGF-Ⅱ和IGFBP-3的浓度均减低，此外，有人将所有因GH缺乏和GH不敏感均归之为IGF-1缺乏类。
(5)精神性生长障碍：曾称为精神剥夺性侏儒，由于环境因素通过中枢神经系统产生抑郁情绪等，影响下丘脑-垂体生长激素的分泌减低，导致生长减慢，若能改变环境，心情舒畅，GH的分泌可以恢复正常，生长亦随之改善。
2.病因分类 根据下丘脑-GH-IGF轴功能缺陷，可分为：
(1)原发性：
①遗传：GH或GHRH基因异常或受体异常。
②特发性：下丘脑功能异常，神经递质-神经激素功能途径的缺陷。
③发育异常：垂体不发育，发育不良，空蝶鞍，视中隔发育不全等。
(2)继发性：
①肿瘤：颅咽管瘤，神经纤维瘤，错构瘤等。
②放射损伤：放疗后。
③头部创伤：产伤，手术损伤，颅底骨折等。
(3)IGF1缺陷：IGF1合成缺陷，IGF1受体缺陷等。
(二)发病机制
1.生长激素和下丘-GH-IGF轴
(1)生长激素(GH)的基因：GH是由垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌的，含191个氨基酸，属非糖基化蛋白质激素，GH的半衰期为15～30min，人类GH基因簇由5个成员组成，定位于第17号染色体长臂q22～24区带，5个基因的排列顺序从5’至3’依次为hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’，5个基因DNA序列有高度同源性，每个基因均含有5个外显子和4个内含子，其中hGH-N基因在垂体前叶嗜酸性粒细胞中表达，分泌生长激素，其他4个基因皆在胎盘滋养细胞中表达，与胎盘发育，胎儿生长有关。
(2)GH分泌和调节：在胎龄3个月内，垂体尚无GH分泌，其后血中GH水平逐步增高;至12周时，GH血浓度可达到60µg/L，30周时达130µg/L，以后GH浓度逐渐下降，出生时为30µg/L，以后进一步下降，GH分泌一般呈脉冲式释放，昼夜波动大，在分泌低峰时，常难以测到，血浓度常<5µg/L，深睡1h左右其GH分泌最为旺盛，在以后睡眠中，可见到较低峰，24h正常高峰节律为6～8次。
(3)GH的生理作用：GH的生理作用非常广泛，既促进生长，也调节代谢，其主要作用是：
①促进骨生长;
②促进蛋白质合成;
③促进脂肪降解;
④减少外周组织对葡萄糖的利用;
⑤促进水，矿物质代谢;
⑥还有抗衰老，促进脑功能效应，增强心肌功能，提高免疫功能等作用。
(4)类胰岛素生长因子(IGF-1)：IGF-1为肝脏对GH反应时产生的一种多肽，由70个氨基酸组成，基因定位于第12号染色体长臂，含有6个外显子，血中90%的IGF-1由肝脏合成，其余由成纤维细胞，胶原等细胞合成，IGF-1的生理作用主要为刺激软骨细胞增殖，分化和胶原的合成，肝脏合成的IGF-1在血中与类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合，输送到外周组织发挥作用，软骨细胞，成纤维细胞，肌肉细胞，血管内皮细胞均存在IGF受体。
(5)下丘脑-GH-IGF轴：下丘脑-GH-IGF轴是调控人体生长的主要内分泌系统，GH合成和分泌受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(SS)双重控制，GHRH除促进分泌GH外，亦增加细胞内mRNA，促进GH合成，GHRH亦呈脉冲式分泌，其机制较复杂，可能主要受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节，动物实验证实垂体中存在GHRH受体，GHRH和SS共同调节GH的释放，SS由14个氨基酸组成，它抑制GHRH的产生，两者均与垂体前叶特异性受体结合，其分泌亦受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节，GH分泌受应激，低血糖，运动的影响，促使其分泌增加，内分泌激素如雌激素，睾酮，甲状腺素亦促使其分泌，而高血糖，游离脂肪酸可抑制GH的分泌。
生长激素释放肽(GHRPs)是近年发现，并且能人工合成的促GH释放肽，它通过不同于GHRH的作用方式刺激垂体释放GH，GHRP-6是第一个被发现的GHRP，其衍生物为Hexarelin，静脉注射可促进GH分泌，已有部分研究报告发表。
2.生长障碍有关基因 生长是一种极为复杂的过程，需要基因的表达调控及细胞的分裂和增殖，人的生长和最终身高受遗传因素，先天因素，出生时体重和身高，营养和激素等因素共同作用，随着内分泌分子生物学的研究进展，近年发现了一些能导致矮小的基因，导致生长障碍伴基因突变。
