根据典型的眼底改变及患者进行性视野缩小、夜盲等特点，一般不难做出诊断，荧光素眼底血管造影检查在疾病早期显示斑驳状强荧光、色素遮蔽荧光等;视网膜电流图则显示a、b波波幅降低或熄灭，其他检查如暗适应实验、眼电图、视诱发电位等检查对诊断也有一定帮助。
与一些先天性或后天性脉络膜视网膜炎症后的继发性视网膜色素变性注意鉴别。
先天性梅毒和孕妇在妊娠第3个月患风疹后引起的胎儿眼底病变，出生后眼底所见与本病几乎完全相同，ERG，视野等视功能检查结果也难以区分，眼底光学相干断层扫描检查：可见神经纤维层变薄。只有在确定患儿父母血清梅毒反应阴性及母亲妊娠早期无风疹病史后，才能诊断为原发性色素变性，必要时还需较长时间随访观察，先天性继发性色素变性在出生时即已存在，病情静止。
后天性梅毒和某些急性传染病(如天花、麻疹、猩红热、流行性腮腺炎等)，均可发生脉络膜视网膜炎，炎症消退后的眼底改变，有时与原发性色素变性类似，当从病史、血清学检查以及眼底色素斑大而位置较深，形成不规则(非骨细胞样)，有脉络膜视网膜萎缩斑，视盘萎缩呈灰白色(不是蜡黄色)，夜盲程度较轻等方面加以鉴别。
